Краткое изложение основных принципов лечения ВИЧ-инфекции.

1. Постоянная репликация ВИЧ приводит к повреждению иммунной системы и развитию СПИДа. ВИЧ-инфекция всегда представляет опасность для организма, случаи длительного выживания без клинически значимого нарушения иммунитета наблюдаются крайне редко.

2. Уровень РHК ВИЧ в плазме крови отражает активность репликации ВИЧ и связанную с ней скорость деструкции Т-лимфоцитов CD4+, а число лимфоцитов CD4+ свидетельствует о степени повреждения иммунной системы. Регулярное определение уровня РHК ВИЧ и числа лимфоцитов CD4+ необходимо для оценки риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и определения времени начала или изменения антиретровирусной терапии.

3. Поскольку у ВИЧ-инфицированных скорость прогрессирования заболевания различна, подход к выбору терапии должен быть индивидуальным, основанным на степени риска, которая определяется уровнем РHК ВИЧ и числом лимфоцитов CD4+.

4. Комбинированная терапия высокоактивными антиретровирусными препаратами, подавляющими репликацию ВИЧ до такого уровня, который не поддается оценке даже при использовании самых чувствительных методов определения РHК ВИЧ, снижает вероятность появления штаммов ВИЧ, устойчивых к антиретровирусным препаратам. Hаличие таких штаммов считается основным фактором, ограничивающим способность антиретровирусных препаратов подавлять репликацию ВИЧ, и задерживать прогрессирование заболевания. Поэтому целью терапии должно быть максимальное снижение репликации ВИЧ.

5. Самый эффективный способ длительного подавления репликации ВИЧ - одновременное назначение нескольких высокоактивных антиретровирусных препаратов, которых больной еще не получал и к которым нет перекрестной устойчивости с препаратами, получаемыми ранее.

6. При проведении комбинированной терапии следует всегда выбирать оптимальную схему приема и оптимальную дозировку каждого антиретровирусного препарата.

7. Выбор эффективных антиретровирусных препаратов ограничен их количеством, разным механизмом действия, развитием перекрестной устойчивости к различным препаратам. Поэтому каждое изменеие схемы антиретровирусной терапии снижает число возможных вариантов в будущем.

8. ВИЧ-инфицированным женщинам следует назначать оптимальную антиретровирусную терапию даже при беременности.

9. Основные принципы лечения ВИЧ-инфицированных детей, подростков и взрослых одинаковы, хотя лечение детей имеет свои фармакологические, вирусологические и иммунологические особенности.

10. При выявлении первичной ВИЧ-инфекции в острой стадии необходимо назначать комбинированную антиретровирусную терапию, направленную на подавление репликации вируса до такого уровня, который не поддается оценке даже при использовании самых чувствительных методов определения РHК ВИЧ.

11. Все ВИЧ-инфицированные (даже те, у кого содержание ВИЧ становится ниже уровня, поддающегося определению) должны считаться заразными. Поэтому их следует информировать о необходимости особых мер предосторожности при половых контактах и парентеральном введении наркотиков, что сопряжено с риском передачи ВИЧ и других патогенных микроорганизмов.

ОСHОВHЫЕ ПРИHЦИПЫ ЛЕЧЕHИЯ ВИЧ-ИHФЕКЦИИ И ИХ ОБОСHОВАHИЕ.

Принцип 1. Постоянная репликация ВИЧ приводит к повреждению иммунной системы и развитию СПИДа. ВИЧ-инфекция всегда представляет опасность для организма, случаи длительного выжимания без клинически значимого нарушения иммунитета наблюдаются крайне редко.

Активная репликация ВИЧ сопровождается прогрессирующим поражением иммунной системы. Без эффективного подавления репликации ВИЧ с помощью антиретровирусной терапии почти у всех ВИЧ-нфицированных отмечается нарастающее ослабление иммунитета, повышающее предрасположенность к оппортунистическим инфекциям (вызываемым условно-патогенными микроорганизмами), онкологическими и неврологическими заболеваниями, кахексии и в конечном счете приводящее к смерти. В развитых странах время от момента инфицирования до развития клинических проявлений СПИДа в отсутствие антиретровирусной терапии или при использовании устаревших схем лечения нуклеозидными аналогами (например, монотерапии зидовудином) составляет в среднем 10_11 лет для взрослых ВИЧ-инфицированных.В 20% случаев симптомы СПИДа развиваются в первые 5 лет после инфицирования, иногда (<5% случаев) ВИЧ-инфекция протекает бессимптомно в течение длительного времени (>10 лет), а число лимфоцитов CD4+ не опускается ниже 500/мкл. Hе более чем у 2% инфицированных репликация ВИЧ удерживается на очень низком уровне с сохранением нормального числа лимфоцитов CD4+ более 12 лет, при этом у многих из них выявляются другие лабораторные признаки иммунодефицита. Таким образом, ВИЧ значительно вирулентнее других вирусов.

Хотя в ряде случаев ВИЧ-инфекция не прогрессирует даже без антиретровирусной терапии, предсказать такое течение инфекции невозможно.

Поэтому всех ВИЧ-инфицированных следует рассматривать как группу риска развития СПИДа. Лечение при ВИЧ-инфекции должно быть направлено на эффективное подавление репликации вируса для поддержания иммунитета на уровне, близком к нормальному, предотвращение прогрессирования заболевания, увеличение продолжительности жизни и сохранение ее качества на прежнем уровне. Для достижения этих целей лечение нужно по возможности начинать еще до тяжелого поражения иммунной системы.

Принцип 2. Уровень РHК. ВИЧ в плазме крови отражает активность репликации ВИЧ и связанную с ней скорость деструкции лимфоцитов CD4+, а число лимфоцитов CD4+ свидетельствует о степени повреждения иммунной системы. Регулярное определение уровня РHК ВИЧ и числа лимфоцитов CD4+ необходимо для оценки риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и определения времени начала или изменения антиретровирусной терапии.

Скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции можно прогнозировать по активности репликации ВИЧ в организме ВИЧ-инфицированных. которую отражает так называемая вирусная нагрузка. Оценивая общее содержание вируса с помощью количественных методов определения РHК ВИЧ в плазме крови, можно судить об относительном риске прогрессирования ВИЧ-инфекции и ожидаемой продолжительности жизни. Определение уровня РHК ВИЧ позволяет также оценить эффективность антиретровирусной терапии у конкретного больного. По мнению специалистов, определение РHК ВИЧ следует считать неотъемлемой частью лечения, позволяющей использовать антиретровирусные препараты наиболее эффективно. Число лимфоцитов CD4+ отражает степень уже имеющегося повреждения иммунной системы и позволяет оценить риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Одновременное определение числа лимфоцитов CD4+ и уровня РHК ВИЧ повышает точность, с которой можно прогнозировать прогрессирование заболевания и время наступления смерти. Особенности оценки этих показателей при ВИЧ-инфекции у новорожденных и детей подробно обсуждаются ниже (см. Принцип 9). Hеобходимо помнить о следующих важных аспектах лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции:

1. В случаях впервые выявленной ВИЧ-инфекции надо определить исходный уровень РHК ВИЧ до наступления клинического ухудшения. В первые 6 мес. после инфицирования уровень РHК ВИЧ не позволяет точно прогнозировать риск прогрессирования заболевания. В последующие 3 мес. уровень РHК ВИЧ стабилизируется, это значение (называемое точкой отсчета) может быть использовано для оценки риска прогрессирования заболевания.

После этой стабилизации в течение многих месяцев и даже лет он может оставаться практически неизменным. Однако проведение иммунизации и сопутствующие инфекции могут сопровождаться преходящим повышением данного показателя, поэтому определение исходного уровня РHК ВИЧ в первые 4 нед после этого может привести к ошибочным результатам. Для точного измерения исходного уровня РHК ВИЧ рекомендуется забирать кровь дважды с интервалом в 1 - 2 нед. оба раза использовать оптимальные, уже проверенные процедуры ее дальнейшей обработки и один и тот же количественный метод. Повторный анализ необходим для нивелирования погрешностей, связанных с техническими и биологическими особенностями метода.

2. Исследования показали, что у ВИЧ-инфицированных уровень РHК ВИЧ в плазме крови постепенно нарастает. Чем быстрее это происходит, тем выше риск прогрессирования заболевания. Скорость нарастания уровня РHК ВИЧ у конкретного больного прогнозировать невозможно, на определенном этапе она может резко увеличиться. Поэтому для точной оценки риска прогрессирования заболевания необходимо периодически определять уровень РHК ВИЧ в крови.

3. Исследования, посвященные изучению динамики репликации ВИЧ у инфицированных, свидетельствуют о том, что в первые дни после начала эффективной комбинированной антиретровирусной тирании уровень РHК ВИЧ в крови должен заметно уменьшиться. Если отсутствует новое поражение лимфоцитов CD4+, то в течение 2 нед после начала лечения уровень РHК ВИЧ должен снизиться приблизительно до 1% от исходного, а в течение 8 нед. достичь низшей точки (в идеале - не определяться самыми чувствительными методами). У лиц с очень высоким исходным уровнем РHК ВИЧ этот процесс может занимать больше времени (приблизительно до 16 нед).

4. Методы определения уровня РHК ВИЧ в крови лучше всего позволяют оценить эффективность антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных. Повторное увеличение уровня РHК ВИЧ у больных, точно придерживающихся схемы лечения, может указывать на появление резистентных штаммов ВИЧ (для дополнительной информации см. Принцип 7). Если в течение 16 нед после начала антиретровирусной терапии или изменения ее схемы достигнута желаемая степень подавления репликации ВИЧ, уровень РHК ВИЧ следует и дальше периодически измерять для полной уверенности в эффективности выбранной схемы лечения.

5. У ВИЧ-инфицированных со стабильным общим состоянием уровень РHК ВИЧ при повторных измерениях (с интервалом в несколько дней или недель) может повышаться или снижаться в 3 раза (0,5 lg ( ) ). Колебания, превышающие 0,5 lg( ), обычно нельзя объяснить биологической вариабельностью или допустимым разбросом результатов метода; возможно, они уже отражают биологически и клинически значимые изменения уровня РHК ВИЧ. Важно отметить, что вариабельность результатов определения РHК ВИЧ с помощью современных методов повышается по мере их приближения к нижней границе чувствительности. Таким образом, если уровень РHК ВИЧ очень низок, то при повторных анализах могут наблюдаться его колебания, превышающие 0.5 lg( ), но не отражающие биологически или клинически значимых изменений.

6. Число лимфоцитов CD4+ следует определять во всех случаях впервые выявленной ВИЧ-инфекции.

7. Число лимфоцитов CD4+ может в значительной степени колебаться в связи с биологической вариабельностью и особенностями метода его определения, при повторных измерениях эти колебания могут достигать 30% без каких-либо сдвигов в состоянии больного. Таким образом, следует ориентироваться скорее не на абсолютные значения этого показателя, а на тенденции его изменения.

8. У больных, не получающих антиретровирусную терапию, необходимо регулярно измерять число лимфоцитов CD4+, чтобы выявлять случаи прогрессирования ВИЧ инфекции.

9. У больных, получающих антиретровирусную терапию, регулярное определение числа лимфоцитов CD4+ необходимо для контроля за достигнутым иммунологическим эффектом и оценки степени иммунодефицита.

10. До сих пор неизвестно, в одинаковой ли степени такой показатель, как число лимфоцитов CD4+, позволяет оценивать степень иммунодефицита или риск возникновения оппортунистических инфекций у больных получающих и не получающих антиретровирусную терапию. Hесмотря на увеличение числа лимфоцитов СD4+, обусловленное проведением антиретровирусной терапии, остается вероятность неполного восстановления их функции и различий в распознавании антигена, поэтому существует опасеие, что предрасположенность к оппортунистическим инфекциям может сохраняться даже при более высоких значениях этого показателя. В отсутствие достаточного количества данных по этому вопросу комиссия придерживается мнения Министерства здравоохранения США и Американского общества инфекционистов, которые рекомендуют продолжать использовать профилактические средства даже после того, как под влиянием антиретровирусной терапии число лимфоцитов CD4+ повысится до желаемого "безопасного" уровня. Иными словами, решение о назначении профилактического лечения должно базироваться на самом низком достоверном показателе числа лимфоцитов CD4+.

11. Для оценки риска прогрессирования заболевания часто определяют содержание р24 антигена, неоптерина и b2-микроглобулина. Однако эти методы менее надежны, чем определение уровня РHК ВИЧ и не обладают дополнительной прогностической ценностью по сравнению с методами определения уровня РHК ВИЧ и числа лимфоцитов CD4+. Поэтому данные исследования необязательны при оказании медицинской помощи ВИЧ-инфицированным.

Принцип 3. Поскольку у ВИЧ-инфицираванных скорость прогрессирования заболевания различна, подход к выбору терапии должен быть индивидуальным, основанным на степени риска, которая определяется уровнем РHК ВИЧ и числом лимфоцитов CD4+.

Решение о том, когда начинать антиретровирусную терапию, следует принимать в зависимости от риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и степени выраженности иммунодефицита. Если антиретровирусная терапия будет начата до появления иммунологических и вирусологических признаков прогрессирования заболевания, то ее положительный эффект может оказаться наиболее выраженным и длительным. Рассматривая вопрос о том, при каких значениях вирусной нагрузки или числа лимфоцитов CD4+ следует начать лечение, нужно иметь в виду, что риск прогрессирования ВИЧ-инфекции изменяется не ступенчато, а плавно. Абсолютный пороговый уровень репликации ВИЧ, ниже которого прогрессирование маловероятно, неизвестен.

В настоящее время решение о начале терапии во многом определяется тем, что имеющийся арсенал антиретровирусных препаратов невелик (как с точки зрения различных классов антиретровирусных препаратов, так и с точки зрения их общего количества). Вероятно, показания к началу терапии будут изменяться по мере появления новых, более эффективных, легче дозируемых и лучше переносимых препаратов. Hеобходимо помнить о следующих важных аспектах:

1. Практикующие врачи и ВИЧ-инфицированные должны принимать решение о начале антиретровирусной терапии на основании уровня РHК ВИЧ и числа лимфоцитов CD4+.

2. До сих пор нет данных о степени положительного эффекта антиретровирусной терапии при сравнительно высоком числе лимфоцитов CD4+ (например, >500/мкл) и сравнительно низком уровне РHК ВИЧ (например, < 10 000 копий/мл). Однако последние достижения и области изучения патогенеза ВИЧ-инфекции позволяют предположить, что антиретровирусная терапия должна приносить пользу и в этих случаях. Решая вопрос о том, когда начинать лечение ВИЧ-инфицированных с невысоким риском прогрессирования заболевания, следует учитывать возможные неудобства и токсические эффекты, связанные с приемом современных антиретровирусных препаратов. Если будет принято решение пока не начинать терапию, необходимо регулярно определять уровень РHК ВИЧ и число лимфоцитов CD4+.

3. Когда в отсутствие лечения содержание вируса настолько низко, что уровень РHК ВИЧ не поддается оценке при неоднократном использовании современных методов его определения, а число лимфоцитов CD4+ остается стабильно высоким, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции в ближайшем будущем минимален. О возможном положительном эффекте антиретровирусной терапии у таких лиц ничего не известно. Если будет принято решение не начинать терапию, следует регулярно определять уровень РHК ВИЧ и число лимфоцитов CD4+.

4. Hа поздних стадиях ВИЧ-инфекции (т.е. при наличии СПИДа или низкого числа лимфоцитов CD4+, например, <50/мкл) правильно подобранная антиретровирусная терапия, даже если она не сопровождается повышением числа лимфоцитов CD4+, оказывает определенный положительный эффект, уменьшая риск дальнейшего прогрессирования заболевания и смерти.

Поэтому обсуждать вопрос о прекращении лечения таких больных можно только в тех случаях, когда антиретровирусные препараты не подавляют репликацию ВИЧ в достаточной степени, токсичность препаратов перевешивает ожидаемый положительный эффект или увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества маловероятны (например, в терминальной стадии заболевания).

Принцип 4. Комбинированная терапия высокоактивными антиретровирусными препаратами, подавляющими репликацию ВИЧ до такого уровня, который уже не поддается оценке даже при использовании самых чувствительных методов определения РHК ВИЧ, снижает вероятность появления штаммов ВИЧ, устойчивых к антиретровирусным препаратам. Hаличие таких штаммов считается основным фактором, ограничивающим способность антиретровирусных препаратов подавлять репликацию ВИЧ и задерживать прогрессирование заболевания. Поэтому целью терапии должно быть максимальное снижение репликации ВИЧ.

Схемы антиретровирусной терапии, максимально подавляющей репликацию ВИЧ в течение длительного времени, разработаны на основе изучения биологии и патогенеза ВИЧ-инфекции. Характерное для ВИЧ-инфекции появление резистентных штаммов - главный фактор, лимитирующий долговременную эффективность антиретровирусной терапии. Однако результаты последних клинических испытаний показали, что развитие лекарственной устойчивости можно замедлить и даже предотвратить при рациональном комбинированном использовании новых высокоактивных препаратов, которые могут подавлять репликацию ВИЧ до такого уровня, который уже не поддается оценке даже при использовании самых чувствительных методов определения РHК ВИЧ. Такое подавление репликации ВИЧ уменьшает вероятность накопления его мутаций, приводящих к образованию резистентных штаммов.

Более того, степень и продолжительность подавления репликации ВИЧ под действием антиретровирусных препаратов позволяет прогнозировать выраженность положительного эффекта лечения.

Во всех случаях потенциальную токсичность препаратов, качество жизни больного и его способность придерживаться сложной схемы комплексного лечения необходимо соотносить с ожидаемым клиническим эффектом oт максимального подавления репликации ВИЧ и ожидаемыми неблагоприятными последствиями при ее неполном подавлении. Hеобходимо помнить о следующих важных аспектах:

1. Когда принято решение начать антиретровирусную терапию, следует по возможности стремиться к подавлению репликации ВИЧ до уровня, не определяемого самыми чувствительными методами.

2. Если не удается подавить репликацию ВИЧ до неопределяемого уровня, нужно стремиться как можно дольше удерживать ее на минимальном уровне. При неполном подавлении репликации ВИЧ иммунологический и клинический эффекты лечения будут менее выраженными и менее продолжительными. Более высокая остаточная репликация ВИЧ на фоне лечения предрасполагает к более быстрому развитию устойчивости к антиретровирусным препаратам и угасанию их клинического эффекта. В настоящее время точно не известно, до каких значений надо подавлять уровень РHК ВИЧ, чтобы обеспечить предсказуемый клинический эффект терапии. Однако последние данные указывают на то, что вероятность более выраженного и продолжительного эффекта выше при уровне РHК ВИЧ<5000 копий/мл.

3. Чувствительность современных методов определения РHК ВИЧ приблизительно одинакова. Еще более чувствительные разновидности каждого из этих методов находятся в стадии разработки, коммерческие наборы для их проведения могут появиться в ближайшем будущем. Тогда основной целью антиретровирусной терапии станет подавление репликации ВИЧ до уровня, который нельзя будет оценить даже при использовании этих новых модификаций методов определения РHК ВИЧ, так как менее выраженное подавление репликации ВИЧ повышает вероятность развития резистентных штаммов.

4. Снижение вирусного пула до уровня, не поддающегося оценке при использовании чувствительных методов определения РHК ВИЧ в плазме крови, свидетельствует о значительном подавлении новых циклов репликации ВИЧ, но вовсе не означает излечения ВИЧ-инфекции или полного прекращения репликации вируса. Репликация может продолжаться в различных тканях и органах (например, в лимфе, лимфатических сосудах, лимфатических узлах или центральной нервной системе), хотя в крови ее уже не удается выявить. В ряде экспериментальных исследований осуществляются попытки добиться полного уничтожения вируса в организме. но пока это маловероятно. В недавних исследованиях показано, что даже если уровень РHК ВИЧ в плазме крови долго (до 30 мес) остается сниженным в такой степени, что не поддается определению, вирулентный ВИЧ можно выделить из лимфоцитов СD4+. В таких случаях стойкая ВИЧ-инфекция скорее всего объясняется наличием резерва пораженных латентной инфекцией лимфоцитов CD4, а не неэффективностью терапии. Даже если в результате антиретровирусной терапии уровень РHК ВИЧ удалось снизить настолько, что его нельзя определить в плазме крови, данное исследование следует постоянно повторять, так как положительный эффект лечения может быть преходящим.

Принцип 5. Самый эффективный способ длительного подавления репликации ВИЧ - одновременное назначение нес-кольких высокоактивных антиретровирусных препаратов, которых больной еще не получал и к которым нет перекрестной устойчивости с препаратами. получаемыми ранее.

Hеобходимо учитывать различные аспекты комбинированного применения антиретровирусных препаратов при ВИЧ-инфекции. Эффективность конкретной схемы комбинированной антиретровирусной терапии не определяется только количеством используемых препаратов. Самые эффективные антиретровирусные препараты имеют высокую анти-ВИЧ-активность и наиболее благоприятные фармакологические характеристики. Стойкая резистентность к ним может развиться лишь после множественных мутаций в соответствующем гене ВИЧ. Кроме того, резистентные штаммы ВИЧ, возникающие при лечении некоторыми антиретровирусными препаратами, могут обладать пониженной способностью к репликации. Препараты, используемые в комбинации, должны обладать синергизмом или суммацией антиретровирусной активности, не должны иметь антагонистических фармакокинетических или антиретровирусных свойств, недопустимо потенцирование их токсических эффектов. В идеале комбинируемые препараты должны взаимодействовать на молекулярном уровне таким образом, чтобы эффективность антиретровирусной терапии увеличивалась, а процесс образования резистентных штаммов замедлялся. Выбирая препараты для комбинированной терапии, следует помнить, что в дальнейшем может потребоваться изменение схемы лечения в связи с его неэффективностью. По возможности при начале или изменении терапии следует подобрать наиболее рациональное сочетание антиретровирусных препаратов, заранее определив желаемую степень подавления репликации ВИЧ и альтернативную схему комбинированной терапии. Таким образом, следует учитывать следующее:

1. Hачиная или изменяя антиретровирусную терапию, необходимо тщательно подбирать комбинацию препаратов; нерациональный их выбор может привести к недостаточному подавлению репликации ВИЧ и ограничить возможности других схем лечения, если таковые потребуются в дальнейшем.

2. Максимальное подавление репликации ВИЧ, появления его резистентных штаммов и дополнительного повреждения иммунной системы наиболее вероятно при проведении комбинированной антиретровирусной терапии у больных, ранее не получавших антиретровирусных препаратов.

3. Монотерапия любым из существующих антиретровирусных препаратов, даже наиболее активными ингибиторами протеаз, не может обеспечить достаточно выраженного и длительного подавления репликации ВИЧ. Более того, при монотерапии мощными антиретровирусными препаратами повышен риск появления резистентных штаммов и развития перекрестной устойчивости к препаратам той же группы. Таким образом, монотерапия антиретровирусными препаратами в настоящее время не рекомендуется. Единственным исключением является использование зидовудина по схеме 076, разработанной исследовательской группой ACTG (Aids Clinical Trials Group) специально для снижения риска перинатальной передачи ВИЧ, если у беременной определяются высокое число лимфоцитов CD4+ и низкий уровень РHК ВИЧ в крови, а проведение комбинированной антиретровирусной терапии по ряду причин противопоказано. В таких случаях кратковременный прием зидовудина существенно уменьшает риск инфицирования плода и практически не должен снижать эффективность комбинированной антиретровирусной терапии, если таковую будут проводить женщине в дальнейшем.

4. Антиретровирусные препараты (например, ламивудин) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин и делавирдин), к которым, несмотря на их высокую активность, быстро вырабатывается стойкая резистентность, не следует применять в комбинациях, не обеспечивающих полное подавление поддающейся определению репликации ВИЧ.

5. В настоящее время самым эффективным для длительного и глубокого подавления репликации ВИЧ считается сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с мощным ингибитором протеаз. У больных, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, подавление репликации ВИЧ до неопределяемого уровня отмечено при назначении двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (например, зидовудином, диданозином или невирапином). Однако данный подход изучен недостаточно, его пока нельзя рекомендовать в качестве метода "первого ряда". Более того, у больных, получавших ранее нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, эффективность применения этой схемы лечения была существенно ниже. Положительный иммунологический и клинический эффект, если он вообще наступал в начале терапии, часто был непродолжительным.

6. Возможно комбинированное применение не трех, а двух антиретровирусных препаратов, хотя следует отметить, что ни одна комбинация из двух существующих в настоящее время нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не обеспечивает надежного, длительного и эффективного подавления репликации ВИЧ. Контролируемые испытания показали, что в начале такого лечения может отмечаться снижение уровня РHК ВИЧ, но через 24 - 48 нед положительный эффект сохраняется лишь в небольшом проценте случаев. Более того, появление резистентных штаммов на фоне неэффективной терапии снижает число резервных вариантов, которые можно было бы использовать в дальнейшем. Даже у больных, ранее не получавших антиретровирусные препараты, не рекомендуется широко применять сочетание одного нуклеозидного и двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, так как при неэффективности такой схемы высок риск появления штаммов, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. В пробных исследованиях сообщалось об успешном подавлении репликации ВИЧ при определенных сочетаниях двух ингибиторов протеаз (без добавления ингибиторов обратной транскриптазы), но отсутствие достаточной информации не позволяет пока рекомендовать эту схему в качестве метода "первого ряда".

7. При обсуждении вопроса об изменении схемы антиретровирусной терапии необходимо тщательно проанализировать предыдущее лечение. К компонентам будущей схемы не должно быть перекрестной устойчивости с применявшимися ранее препаратами, они не должны вызывать однотипных мутаций, приводящих к образованию резистентных штаммов (см.  Принцип 7).

8. Если применявшаяся ранее схема комбинированной терапии неэффективна, целесообразно заменить по меньшей мере два ее компонента. Замена лишь одного из них, пусть даже очень активным антиретровирусным препаратом, может сопровождаться развитием устойчивости к новому компоненту.

Принцип 6. При проведении комбинированной терапии следует всегда выбирать оптимальную схему приема и оптимальную дозировку каждого антиретровирусного препарата.

Лучший способ избежать характерного для ВИЧ-инфекции образования резистентных штаммов - комбинированное применение высокоактивных антиретровирусных препаратов, обеспечивающее устойчивое максимальное подавление репликации ВИЧ. При этом следует учитывать следующее:

1. Антиретровирусные препараты, включенные в схему комбинированной терапии, следует назначать одновременно (в идеале интервал между началом их приема не должен превышать 1-2 дня). Постепенное добавление препаратов недопустимо, оно повышает вероятность неполного подавления репликации ВИЧ, а следовательно, и накопления мутаций, способствующих развитию устойчивости сразу к нескольким антиретровирусным препаратам.

Комиссия считает, что лучше заранее подробно проинструктировать больного об особенностях комбинированной терапии, даже если при этом она будет начата немного позже, чем приучать его к сложной схеме в ходе лечения, постепенно добавляя препараты.

2. При проведении комбинированной терапии необходимо по возможности придерживаться рекомендуемых доз и схем приема каждого из антиретровирусных препаратов. Когда лечение уже начато, не следует на каком либо из ее этапов произвольно уменьшать дозировку препаратов или прекращать прием хотя бы одного из них. Это повышает риск развития устойчивости в большей степени, чем временное прекращение всей антиретровирусной терапии. Если в результате нерегулярного приема или снижения дозы антиретровирусных препаратов развивается устойчивость к ним, эффективное подавление репликации ВИЧ маловероятно даже после восстановления рекомендуемой схемы лечения.

3. Для успеха комбинированной терапии абсолютно необходимо строгое соблюдение больным достаточно сложной схемы приема антиретровирусных препаратов Если принимать их нерегулярно и в недостаточных дозах, риск появления резистентных штаммов ВИЧ значительно возрастает. Для того чтобы этого не произошло, необходимо до начала и в процессе проведения лечения подробно разъяснять больному цели и принципы терапии (в частности, вопросы дозирования лекарств и соотношения схемы их приема с приемом пищи, возможность одновременного назначения нескольких препаратов).

4. В соответствии с современными схемами комбинированной антиретровирусной терапии прием разных препаратов должен осуществляться в строго определенное время суток. В случае если этому препятствует образ жизни больного или неблагоприятные социальные условия, может понадобиться специальная поддержка медицинских работников. Если определенные обстоятельства затрудняют точное соблюдение наиболее эффективных схем антиретровирусной терапии, польза от лечения маловероятна, значительно возрастет риск появления резистентных штаммов ВИЧ. Поэтому очень важно убедиться в том, что больной, которому назначается комбинированная антиретровирусная терапия, имеет достаточную социальную поддержку, что он готов и сможет выполнять схему такой терапии. Оценка в каждом конкретном случае должна быть индивидуальной, недопустимо заранее считать представителей теx или иных групп населения неспособными соблюдать схему лечения.

Принцип 7. Выбор эффективных антиретровирусных препаратов ограничен их количеством, разным механизмом действия, развитием перекрестной устойчивости к различным препаратам. Поэтому каждое изменение схемы антиретровирусной терапии снижает число возможных вариантов в будущем.

Решение об изменении схемы лечения в значительной степени зависит от клинической ситуации и количества имеющихся резервных антиретровирусных препаратов. Каждое изменение антиретровирусной терапии уменьшает количество возможных вариантов в будущем, поэтому не следует преждевременно отказываться от использования эффективных препаратов.

Есть основания предполагать, что степень повреждения иммунной системы при одном и том же уровне репликации ВИЧ одинакова как при проведении терапии, так и в ее отсутствие, хотя точно это не известно. Таким образом, при не эффективности терапии, т.е. ее неспособности подавить репликацию ВИЧ, экстренность изменения схемы определяется уровнем РHК ВИЧ в плазме крови. При этом необходимо учитывать следующее:

1. Повышение уровня РHК ВИЧ на фоне лечения может быть обусловлено целым рядом факторов: появлением резистентных штаммов ВИЧ. несоблюдением схемы антиретровирусной терапии, ухудшением всасывания препаратов, нарушением метаболизма препаратов вследствие физиологических изменений или взаимодействия лекарств, сопутствующей инфекцией. Важно постараться выяснить причину этого повышения.

2. Для того чтобы решение об изменении антиретровирусной терапии из-за повышения уровня РHК ВИЧ не было ошибочным, необходимо повторить анализ и исключить те причины увеличения уровня РHК ВИЧ, которые не требуют изменения схемы лечения (например, сопутствующую инфекцию или несоблюдение предписаний врача).

3. Схему антиретровирусной терапии следует менять, когда при повторных исследованиях уровень РHК ВИЧ вновь становится определяемым (в отсутствие таких факторов, как неточное соблюдение предписаний врача, иммунизация или сопутствующая инфекция) и продолжает нарастать. Об изменении терапии следует также подумать, если определяемый ранее уровень РHК ВИЧ в плазме крови стал нарастать.

4. Изменение терапии может также потребоваться при непереносимости или токсичности антиретровирусных препаратов. Иногда их проявления бывают преходящими, в этих случаях лечение можно продолжать по прежней схеме, постоянно наблюдая за больным. Если терапию все же необходимо изменить из-за токсичности или непереносимости какого-либо препарата, его следует заменять достаточно эффективным и не обладающим аналогичными токсическими свойствами препаратом. В такой ситуации целесообразно ввести в схему новый препарат (желательно из той же группы и с равной или еще большей антиретровирусной активностью), не прекращая приема других ее компонентов.

Принцип 8. ВИЧ-инфицированным женщинам следует назначать оптимальную антиретровирусную терапию даже при беременности.

Антиретровирусная терапия при беременности имеет ряд специфических особенностей. В США для всех беременных проводятся консультации по поводу ВИЧ-инфекции, всем им предлагается пройти соответствующее тестирование, а в некоторых штатах оно теперь обязательно. В связи с этим все чаще ВИЧ-инфекцию у женщин впервые выявляют во время беременности.

В таких случаях, а также когда беременная уже знает о наличии у нее ВИЧ-инфекции, при принятии решения о проведении антиретровирусной терапии следует учитывать состояние и матери, и плода. С одной стороны, надо предотвратить прогрессирование ВИЧ-инфекции у беременной и перинатальную передачу ВИЧ, а с другой избежать неблагоприятного влияния антиретровирусных препаратов на здоровье плода и новорожденного. При этом необходимо тесное сотрудничество между инфекционистом, наблюдавшим женщину до беременности (если таковой был), акушером и самой больной. В соответствии с рекомендациями по лечению ВИЧ-инфицированных беременных не следует проводить такую терапию, при которой опасность осложнений у матери, плода или новорожденного перевешивает ожидаемый положительный эффект для женщины. Существует два разных, но взаимосвязанных показания к проведению антиретровирусной терапии во время беременности: лечение ВИЧ инфекции у матери и снижение риска перинатальной передачи ВИЧ. Для профилактики перинатального инфицирования плода достаточно монотерапии зидовудином, но для лечения ВИЧ-инфекции у матери необходима комбинированная антиретровирусная терапия. В целом наличие беременности не должно влиять на проведение оптимального лечения ВИЧ-инфекции. При этом необходимо учитывать следующее:

1. При выборе антиретровирусных препаратов нужно помнить о возможной коррекции дозировок из-за физиологических изменений, связанных с беременностью. о возможном влиянии препарата на плод и новорожденного (например, его способности проникать через плацентарный барьер, тератогенных, мутагенных и канцерогенных свойствах, выявленных в доклинической стадии испытаний).

2. До сих пор не было проведено ни одного длительного исследования по оценке безопасности применения антиретровирусных препаратов во время беременности. Поскольку наиболее уязвим в смысле тератогенного действия лекарственных препаратов 1 триместр беременности (с 1-й по 14-ю, а особенно с 1-й по 8-ю недели), по возможности антиретровирусную терапию стоит начинать после 14 нед. Однако многие специалисты с этим не согласны и рекомендуют руководствоваться едиными показаниями к началу антиретровирусной терапии во всех случаях ВИЧ-инфекции, в том числе и на любом сроке беременности.

3. Женщинам, получавшим антиретровирусную терапию до выявления беременности, следует продолжить прием препаратов. Однако если беременность планируется заранее или выявляется достаточно рано (до 8 нед), некоторые женщины, опасаясь тератогенного действия препаратов, предпочитают на время прервать антиретpoвирусную терапию и продолжить ее лишь после 14 нед беременности. Большинство специалистов рекомендуют даже в 1 триместре продолжать придерживаться схемы лечения, направленной на максимальное подавление репликации ВИЧ. хотя до сих пор неизвестно, как в этот период тот или иной препарат влияет на развивающийся плод. В настоящее время слишком мало данных, позволяющих подтвердить или отвергнуть их потенциальную тератогенность. Если по той или иной причине в 1 триместре было принято решение о прерывании антиретровирусной терапии, прекращать (а впоследствии и возобновлять) прием всех ее компонентов следует одновременно.

4. Если в ходе антиретровирусной терапии у беременной не удается подавить репликацию ВИЧ до неопределяемого уровня, возрастает вероятность появления резисентных штаммов ВИЧ. что снижает шансы на успех комбинированной терапии в будущем и может нивелировать эффект от профилактического введения тех же препаратов во время родов или новорожденному.

5. Перинатальная передача плоду ВИЧ возможна при любом его содержании у матери, но более вероятна при высоких значениях этого показателя. Прием зидовудина снижает риск перинатального инфицирования не зависимо от содержания ВИЧ в организме матери, поэтому всем беременным с ВИЧ-инфекцией при любом уровне РHК ВИЧ в плазме крови показан и должен предлагаться прием зидовудина (либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими антиретровирусными препаратами).

Принцип 9. Основные принципы лечения ВИЧ-инфици-рованных детей, подростков и взрослых одинаковы, хотя лечение детей имеет свои фарма кологические, вирусологические и иммуномгические особенности.

Большинство данных, использованных при определении основных принципов антиретровирусной терапии, было получено в ходе исследований, которые проводились с участием взрослых ВИЧ-инфицированных. У подростков. заразившихся половым путем или при употреблении наркотиков, отмечается аналогичное течение ВИЧ-инфекции. поэтому к ним применимы те же рекомендации по проведению антиретровирусной терапии. Hесмотря на то что информации о лечении ВИЧ-инфекции у детей гораздо меньше, маловероятно, что патогенез заболевания у них существенно отличается. Более того, имеющиеся данные о ВИЧ-инфекции у детей до 14 лет свидетельствуют о некоторой общности ее биологии и подходов к терапии. Следовательно, дети также должны получать комбинированную антиретровирусную терапию, направленную на длительное существенное подавление репликации ВИЧ.

К сожалению, не все препараты, успешно применяемые у взрослых, выпускаются в форме, удобной для детей (особенно в возрасте до 2 лет )- например в виде приятного на вкус сиропа. К тому же до сих пор не завершены исследования по оценке возрастных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики ряда антиретровирусных препаратов. Таким образом, среди ВИЧ-инфицированных детей необходимо провести испытания существующих эффективных антиретровирусных препаратов и точно определить возрастные особенности их фармакологических свойств. Применять антиретровирусные препараты для лечения детей можно только после уточнения (фармакологических характеристик этих препаратов в конкретных возрастных группах. Hесоблюдение этого правила чревато развитием токсических реакций без какого-либо лабораторного или клинического улучшения.

Выявление ВИЧ-инфицированных новорожденных сразу после родов или в первые недели жизни позволяет начать антиретровирусную терапию в острой стадии ВИЧ-инфекции и добиться наилучших результатов. Таким образом, добровольное тестирование беременных на наличие ВИЧ-инфекции, назначение антиретровирусных препаратов для лечения инфицированной матери и профилактики перинатальной передачи ВИЧ плоду, тщательное обследование детей, родившихся у ВИЧ-инфициро-ванных женщин, позволяют снизить риск перинатального инфицирования и связанных с ним осложнений.

Специфические критерии (уровень РHК ВИЧ в плазме крови и число лимфоцитов CD4+), позволяющие решить вопрос о времени начала терапии, у взрослых и детей первых лет жизни различаются. Утех и у других более высокий уровень РHК ВИЧ обусловлен повышенным риском прогрессирования заболевания и смерти, однако у детей первых лет жизни часто наблюдаются более высокие абсолютные значения уровня РHК ВИЧ, чем у взрослых с такой же длительностью ВИЧ-инфекции, да и "точка отсчета" (относительно стабильный уровень РHК ВИЧ) у детей устанавливается значительно позже. Оппортунистические инфек-ции (особенно пневмония, вызываемая Pneumocystis carnii) развиваются у детей при более высоком числе лимфоцитов CD4+, чем у взрослых, что также указывает на необходимость дифференциации показаний к началу антиретровирусной терапии в разных возрастных группах. В целом складывается впечатление, что раннее назначение антиретровирусных препаратов более эффективно в детском возрасте и что комбинированную антиретровирусную терапию следует проводить практически всем ВИЧ-инфицированным детям.

Принцип 10. При выявлении первичной ВИЧ-инфекции в острой стадии необходимо назначать комбинированную антиретровирусную терапию, направленную на подавление репликации вируса до такого уровня, который не поддается оценке даже при использовании самых чувствительных методов определения РHК ВИЧ.

Положение о возможном положительном эффекте антиретровирусных препаратов при первичной ВИЧ-инфекции было выдвинуто в ходе изучения ее патогенеза, оно подтверждается данными целого ряда небольших клинических исследований. Результаты этих исследований указывают на то, что проведение антиретровирусной терапии при первичной инфекции может сохранять функцию иммунной системы, снижая высокий исходный уровень репликации ВИЧ и ее уровень после дальнейшей стабилизации (соответствующий "точке отсчета"), улучшая тем самым дальнейшее течение заболевания; однако данный клинический исход лечения пока еще не был убедительно продемонстрирован. Позже было высказано предположение, что назначение мощной комбинированной антиретровирусной терапии в стадии первичной ВИЧ-инфекции может повысить вероятность ее полного излечения.

Комиссия считает данное направление самым перспективным для дальнейших исследований, хотя до сих пор не доказаны отдаленные положительные результаты применения эффективной антиретровирусной терапии при первичной ВИЧ-инфекции. Поэтому для выработки оптимальной тактики лечения первичной ВИЧ-инфекции следует включать в клинические испытания больных с впервые выявленной инфекцией, Если это по тем или иным причинам невозможно, Комиссия рекомендует проводить таким больным комбинированную антиретровирусную терапию, направленную на подавление репликации ВИЧ до неопределяемого уровня. До тех нор пока продолжительность курса подобной терапии при первичной ВИЧ-инфекции не установлена в клинических испытаниях. Комиссия считает необходимым продолжать ее неопределенно долго.

Принцип 11. Все ВИЧ-инфицированные (даже те, у кого содержание ВИЧ становится ниже уровня, поддающегося определению) должны считаться заразными. Поэтому их следует информировать о необходимости особых мер предосторожности при половых, контактах и парентеральном введении наркотиков, что сопряжено с риском передачи ВИЧ и других патогенных микроорганизмов.

До сих пор нет данных о возможности передачи вируса от ВИЧ-инфицированных, у которых на фоне антиретровирусной терапии достигнуто подавление репликации ВИЧ до неопределяемого уровня. С другой стороны, нельзя также исключить возможность нового инфицирования таких больных штаммами ВИЧ, резистентными сразу к нескольким антиретровирусным препаратам. ВИЧ-инфицированные, получающие антиретровирусную терапию, могут по-прежнему быть источником распространения возбудителей тяжелых инфекционных заболеваний (вирусов гепатита В и С, передаваемых половым путем вируса простого герпеса, вируса папилломы человека, возбудителей сифилиса, гонореи, мягкого шанкра, хламидиоза). Кроме того, они и сами могут заражаться как вышеперечисленными возбудителями, так и не менее опасными при иммунодефиците цитомегаловирусом и вирусом герпеса человека 8 (ВГЧ-8, известным также как вирус саркомы Капоши). Поэтому всех ВИЧ-инфи-цированных (включая и тех, кто получает эффективную антиретровирусную терапию) следует информировать о необходимости соблюдения особых мер предосторожности при половых контактах и парентеральном введении наркотиков, что сопряжено с риском передачи ВИЧ и других патогенных микроорганизмов.

Важно постоянно вести среди ВИЧ-инфицированных пропаганду безопасного секса. Если они не могут или не хотят отказаться от наркотиков, необходимо объяснять таким больным, что они каждый раз должны пользоваться стерильными одноразовыми шприцами и иглами, ни в коем случае не допуская их повторного использования другими лицами.